Tumorheterogenität verstehen: Warum Krebs nicht gleich Krebs ist
In der Krebsmedizin (Onkologie) tritt ein Phänomen immer wieder auf: Zwei Patienten erhalten die gleiche Krebsdiagnose , sprechen aber unter vollkommen unterschiedlich auf die Therapie an. Während der Tumor bei Patient A deutlich schrumpft, schlägt die Behandlung bei Patient B nicht an. Die Ursache für dieses unterschiedliche Ansprechen auf eine Krebsbehandlung ist die sogenannte „Tumorheterogenität“.
Dabei handelt es sich um ein onkologisches Konzept zur Beschreibung von Unterschieden zwischen Tumoren und innerhalb eines Tumors selbst. Das Auftreten verschiedener Zellpopulationen mit differenzierten genetischen, molekularen und funktionellen Eigenschaften sorgt dafür, dass Prognose und Therapieansprechen so unterschiedlich ausfallen. Wie die Krebsmedizin mit der Tumorheterogenität umgeht, erläutern wir in diesem Beitrag.
Was bedeutet Tumorheterogenität? – Definition und Grundlagen
Wichtige Fakten auf einen Blick:
- Innerhalb einer Tumorart können sich sehr unterschiedliche Zellreihen entwickeln.
- Verschiedene Zellklone entstehen durch Mutationen, die die Überlebensfähigkeit beeinflussen.
- Heterogenität kann zwischen gleichartigen Tumoren sowie innerhalb eines Tumors auftreten.
Der Begriff der Tumorheterogenität bezeichnet den Umstand, dass sich Tumorgewebe aus verschiedenen Zellgruppen zusammensetzt, bei denen es auf genetischer und funktioneller Ebene zu Abweichungen kommt. Diese daraus resultierenden Unterschiede sind dafür mitverantwortlich, dass Krebserkrankungen sehr individuell verlaufen.
Dabei werden zwei Formen der Tumorheterogenität voneinander abgegrenzt:
- Die intertumorale Heterogenität beschreibt Unterschiede zwischen Tumoren derselben Art bei verschiedenen Patienten.
- Eine intratumorale Heterogenität bezeichnet Unterschiede innerhalb eines einzelnen, abgegrenzten Tumors, bei dem es zu Variationen zwischen den Rändern und dem zentralen Gewebe kommen kann.
Diese Variabilität drückt sich auf mehreren Ebenen aus. Die genetische Heterogenität umfasst unterschiedliche Mutationen und deren klonale Entwicklung innerhalb des Tumorgewebes. Epigenetische Unterschiede betreffen Veränderungen in der Genregulation, beispielsweise durch Methylierung (Anlagerung von Methylgruppen an die DNA, die die Aktivität der Gene beeinflussen), ohne dass sich die Erbgutsequenz selbst dadurch verändert.
Phänotypische und funktionelle Heterogenität äußert sich in unterschiedlichen Wachstumsgeschwindigkeiten, Stoffwechselaktivitäten und der Fähigkeit zur Metastasierung (Streuung in andere Organe). Zudem beeinflusst die Mikroumgebung des Tumors – also Faktoren wie beispielsweise Sauerstoffmangel, die Nährstoffverfügbarkeit oder die Präsenz von Immunzellen – das Verhalten einzelner Tumorzellpopulationen.
Entstehung der Tumorheterogenität – Mechanismen und Ursachen
Die Entstehung von Tumorheterogenität ist kein plötzliches Ereignis, sondern beruht auf Mechanismen, die sich über einen längeren Zeitraum erstrecken und mit evolutionären Prozessen im Zeitraffer vergleichbar sind. Krebszellen durchlaufen während ihrer Entwicklung genetische Veränderungen. Diese Mutationsprozesse entstehen durch Fehler bei der Zellteilung, äußere Einflüsse oder die Instabilität des Erbguts in den Tumorzellen.
Die Auswirkungen der Mutationen auf die zellulären Funktionen sind unterschiedlich. Dort, wo ein Überlebensvorteil entsteht, beginnen diese Zelltypen durch den Selektionsdruck zu dominieren. Tumorzellen, die
- schneller wachsen,
- Nährstoffe besser verwerten oder
- der Immunabwehr entgehen
setzen sich durch. Dieser Prozess ähnelt evolutionären Selektionsprozessen – Die anpassungsfähigsten Zelllinien überleben.
Neben den Veränderungen auf genetischer Ebene spielen epigenetische Mechanismen eine Rolle. Dabei verändert sich nicht die DNA-Sequenz, sondern die Art der Genaktivität. Methylierungen, Histonmodifikationen (Veränderungen der Proteine, um die sich die DNA windet) und andere Regulationsmechanismen beeinflussen, welche Gene aktiv sind.
Die Mikroumgebung des Tumors trägt ebenfalls zur Heterogenität bei. Bereiche, in denen ein Sauerstoffmangel (Hypoxie) oder eine Nährstoffknappheit auftreten, zwingen die Tumorzellen zur Anpassung. Dabei können Abweichungen zwischen dem Tumorzentrum und den Randzonen auftreten, was funktionelle Unterschiede nach sich zieht. Zusätzlich ergeben sich Wechselwirkungen mit dem Immunsystem. Zellklone, die der Immunabwehr besser entgehen, haben größere Überlebenschancen und beginnen, den Tumor zu dominieren [1].
Nicht unterschätzt werden darf der Behandlungsdruck. Therapien wirken als Selektionsfilter: Während empfindliche Zellen durch Chemotherapien oder zielgerichtete Medikamente abgetötet werden, überleben resistente Klone, die sich ausbreiten und damit Resistenzen im Tumor etablieren [2].
Wie in der Medizin Formen der Tumorheterogenität unterschieden werden
Wichtige Fakten auf einen Blick:
- Die Unterscheidung der Tumorheterogenität basiert auf der Einteilung in verschiedene Ebenen.
- Die klinische Differenzierung erfolgt mittels Methoden der Molekularpathologie.
- Teilweise lassen sich spezifische Marker bereits im Blutbild erkennen.
Die Bestimmung der Tumorheterogenität erfolgt auf verschiedenen Ebenen.
- Räumliche Heterogenität bezeichnet Unterschiede zwischen den Regionen desselben Tumors (Zentrum versus Randzone). Aber auch zwischen dem Primärtumor und dessen Metastasen (Tochtergeschwülsten) sind oft Unterschiede erkennbar.
- Zeitliche Heterogenität umfasst die Veränderungen während des Krankheitsverlaufs. Tumore entwickeln sich unter anderem durch den Einfluss von Therapien weiter. Ein initial therapieempfindlicher Tumor kann durch Anpassungsprozesse Resistenzen entwickeln therapierefraktär werden.
- Molekulare Heterogenität: Durch Mutationen, variable Aktivitätsmuster der Gene und Signalwege können in den Regionen eines Tumors zum Beispiel das Zellwachstum unterschiedlich beeinflusst oder Variationen in der Proteinzusammensetzung bedingt werden.
- Immunologische Heterogenität beschreibt Unterschiede in der Immunzellinfiltration und den Mechanismen der Immunflucht, durch die das Ansprechen auf Immuntherapien gesteuert wird.
Um diese Unterschiede zu erkennen, werden in der Onkologie verschiedene Verfahren – unter anderem aus der Molekularpathologie – genutzt. Mit der Multi-Region-Sequenzierung werden Gewebeproben aus verschiedenen Tumorbereichen analysiert, um räumliche Unterschiede innerhalb des Tumorvolumens zu erfassen.
Die Liquid Biopsy (bisher eher selektiv im Einsatz, jedoch besteht bezüglich verschiedener Tumorarten Konsens über das diagnostische Potenzial der Untersuchung) ermöglicht die Analyse von Tumor-DNA im Blut und erfasst zeitliche Veränderungen ohne invasive Eingriffe [3]. Single-Cell-Analysen (Einzelzelluntersuchungen) bieten hochauflösende Profile einzelner Tumorzellen. PET-basierte molekulare Bildgebung (Positronen-Emissions-Tomographie) macht funktionelle Unterschiede zum Beispiel in der Glukoseaufnahme oder Sauerstoffversorgung sichtbar. Auch in der Magnetresonanztomographie (MRT) und der Computertomographie (CT) ist die Heterogenität in Form funktioneller/struktureller Unterschiede zu erkennen (wobei diese Verfahren nicht als Routinemarker gelten).
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Auswirkungen der Tumorheterogenität auf die Krebstherapie
Wichtige Fakten auf einen Blick:
- Durch die Tumorheterogenität wird das Ansprechen auf verschiedene Therapien beeinflusst.
- Bei hochspezialisierten Behandlungsformen besteht das Risiko des Therapieversagens.
- Der Einsatz von Kombinationstherapien greift die Heterogenität auf verschiedenen Ebenen an.
Für die Behandlung von Krebserkrankungen stellt die Tumorheterogenität eine Herausforderung dar, da es zu unterschiedlichen Therapiereaktionen verschiedener Zellpopulationen kommt. Ein Krebsmedikament, das auf eine spezifische Mutation abzielt, wirkt nur gegen Zellen, die diese Mutation tragen. Andere Tumorbereiche bleiben unbeeinträchtigt.
Dieser hoch spezialisierte, selektive Ansatz begünstigt die Entwicklung von Therapieresistenzen, da resistente Zellklone überleben. Aus diesen wenigen Tumorzellen kann sich ein Rezidiv entwickeln oder nach einer initialen Schrumpfung trotz Therapie eine erneute Volumenzunahme des Gewebes ergeben.
Besonders kritisch ist dieser Aspekt bei zielgerichteten Therapien für spezifische molekulare Veränderungen. Ein Beispiel ist die Tumorheterogenität bei Patientinnen mit Brustkrebs. Bei heterogener HER2-Expression (unterschiedliche Ausprägung des Wachstumsfaktorrezeptors HER2) ist ein schlechteres Ansprechen auf HER2-gerichtete Therapien zu beobachten. Während Bereiche mit starker HER2-Expression auf die Behandlung ansprechen, wachsen HER2-negative Areale ungehindert weiter [4].
Für die Therapie ergeben sich daraus Konsequenzen. So wird in der Onkologie vermehrt auf Kombinationstherapien gesetzt, die mehrere Angriffspunkte gleichzeitig adressieren. Auch adaptive Therapiestrategien gewinnen an Bedeutung. Dies bezeichnet Behandlungen, die sich im Verlauf an die veränderte Tumorbiologie anpassen.
Bedeutung für die Prognose
Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass bei Patienten mit hoher intratumoraler Heterogenität häufiger schlechtere Prognosen gestellt werden. Das Rückfallrisiko steigt und die Überlebensraten fallen niedriger aus. Diese Erkenntnis wird unter anderem durch McGranahan und Swanton untermauert, die den Zusammenhang zwischen Tumoren mit starker klonaler Heterogenität und den Schwierigkeiten in der Therapie untersucht haben [2]. Die Wahrscheinlichkeit einer günstigen Prognose wird umso geringer, je vielfältiger die Zellpopulationen auftreten.
Zu der Schlussfolgerung, dass eine hohe genetische Vielfalt innerhalb des Tumors ein Versagen von Krebstherapien begünstigt, kommen auch andere Studien. In diesen wird herausgearbeitet, dass intratumorale Heterogenität bei verschiedenen Krebserkrankungen auftritt [5] und das Mortalitätsrisiko beeinflusst. Einige dieser Studien plädieren dafür, die Tumorheterogenität als prognostisches Instrument zur Risikostratifizierung (Einteilung von Patienten nach Risikogruppen) zu nutzen und in Therapieentscheidungen einfließen zu lassen.
Beispiele unterstreichen die klinische Relevanz der Tumorheterogenität für unterschiedliche Krebserkrankungen.
- Beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) haben sich innerhalb eines Tumors verschiedene Genmutationen identifizieren lassen, welche Unterschiede im Ansprechen auf Tyrosinkinasehemmer (zielgerichtete Medikamente gegen spezifische Mutationen) erklären. Während Tumorbereiche mit EGFR-Mutation auf die Therapie reagiert haben, blieben Areale mit anderen Mutationen unbeeinträchtigt.
- Maligne Melanome (schwarzer Hautkrebs) haben in Studien eine immunologische Heterogenität erkennen lassen, die verschiedene Bereiche eines Tumors in die Lage versetzt, die Immunabwehr mit unterschiedlichen Mechanismen zu umgehen. Diese intratumorale Immundiversität hat Einfluss darauf, wie Krebszellen auf Checkpoint-Inhibitoren (Medikamente, die die Immunantwort gegen Tumore verstärken) reagieren.
Fazit: Die Tumorheterogenität hat großen Einfluss auf den Therapieerfolg bei Krebserkrankungen
Das Versagen etablierter Therapieansätze bei verschiedenen Krebserkrankungen ist – neben der späten Diagnosestellung – eines der größten Probleme im Hinblick auf die Genesungssaussichten. Die Onkologie erkennt in zunehmendem Ausmaß, dass Unterschiede zwischen und innerhalb von Tumoren einen wesentlichen Anteil am Therapieversagen haben. Diese Tumorheterogenität spielt daher eine wachsende Bedeutung in der Auswahl von Kombinationstherapien, um das Ausweichen von Krebszellen und die Dominanz von Resistenzen zu verhindern.
FAQ zur Tumorheterogenität: Die wichtigsten Fragen und Antworten
Werden Verfahren zur Messung der Tumorheterogenität standardmäßig eingesetzt?
Nein, aktuell gehören spezielle Verfahren zur Erfassung der Tumorheterogenität nicht zu den Standards in der Routinediagnostik. Die konventionelle Biopsie und molekulare Analysen erfassen meist nur Teilaspekte. Moderne Methoden wie die Multi-Region-Sequenzierung oder Single-Cell-Analysen kommen vorwiegend in spezialisierten onkologischen Zentren oder im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz. Mit dem Fortschreiten der technologischen Entwicklung und sinkenden Kosten können die Verfahren möglicherweise in Zukunft in der Diagnostik eine stärkere Rolle spielen.
Welche Rolle spielt die Ernährung für die Tumorheterogenität?
Ernährungsfaktoren können die Mikroumgebung des Tumors – beispielsweise durch Stoffwechselprodukte, Entzündungsprozesse oder die Verfügbarkeit bestimmter Nährstoffe beeinflussen. Auch Übergewicht, ein hoher Zuckerkonsum und chronische Entzündungen können das Tumorwachstum und möglicherweise die zelluläre Vielfalt fördern. Allerdings fehlt hierzu bisher noch eine umfassende, konkrete Evidenz.
Tritt die Tumorheterogenität bei allen Krebsarten auf?
Tumorheterogenität ist ein Phänomen, das sich über ein breites Spektrum an Krebsarten beobachten lässt. Allerdings variiert das Ausmaß zwischen verschiedenen Tumortypen. Einige Krebsarten wie Lungen- und Brustkrebs oder Melanome zeigen eine ausgeprägte Heterogenität mit verschiedenen genetischen Veränderungen. Andere Tumortypen weisen tendenziell eine geringere Variabilität auf.
[1] Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011 Mar 25;331(6024):1565-70. doi: 10.1126/science.1203486. PMID: 21436444.
[2] McGranahan N, Swanton C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 2017 Feb 9;168(4):613-628. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.018. PMID: 28187284.
[3] Rolfo C, Mack P, Scagliotti GV, Aggarwal C, Arcila ME, Barlesi F, Bivona T, Diehn M, Dive C, Dziadziuszko R, Leighl N, Malapelle U, Mok T, Peled N, Raez LE, Sequist L, Sholl L, Swanton C, Abbosh C, Tan D, Wakelee H, Wistuba I, Bunn R, Freeman-Daily J, Wynes M, Belani C, Mitsudomi T, Gandara D. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2021 Oct;16(10):1647-1662. doi: 10.1016/j.jtho.2021.06.017. Epub 2021 Jul 8. PMID: 34246791.
[4] Tanei T, Seno S, Sota Y, Hatano T, Kitahara Y, Abe K, Masunaga N, Tsukabe M, Yoshinami T, Miyake T, Shimoda M, Matsuda H, Shimazu K. High HER2 Intratumoral Heterogeneity Is a Predictive Factor for Poor Prognosis in Early-Stage and Locally Advanced HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024 Mar 5;16(5):1062. doi: 10.3390/cancers16051062. PMID: 38473420; PMCID: PMC10930968.
[5] Morris LG, Riaz N, Desrichard A, Şenbabaoğlu Y, Hakimi AA, Makarov V, Reis-Filho JS, Chan TA. Pan-cancer analysis of intratumor heterogeneity as a prognostic determinant of survival. Oncotarget. 2016 Mar 1;7(9):10051-63. doi: 10.18632/oncotarget.7067. PMID: 26840267; PMCID: PMC4891103.
