Radioimmuntherapie: Chancen & Risiken der Kombination aus Immuntherapie & nuklearmedizinischer Strahlentherapie
Die Strahlentherapie und die Immuntherapie sind zwei wichtige Säulen in der Behandlung schwerwiegender Tumorerkrankungen, wie beispielsweise einem Mammakarzinom oder Prostatakrebs. Lange getrennt voneinander angewendet, hat sich inzwischen in der Krebsmedizin (Onkologie) die Erkenntnis durchgesetzt, dass eine Kombination beider Verfahren zu einer Radioimmuntherapie für die Behandlung verschiedener Karzinome von Vorteil ist.
Während die Strahlentherapie Tumorzellen durch ionisierende Strahlen schädigt und dabei Signale auslöst, die das Immunsystem auf den Tumor aufmerksam machen, werden spezielle Antikörper eingesetzt, um die bösartigen Zellen für die körpereigene Abwehr zu markieren und Strahlenquellen direkt an diese zu binden. Diese Radioimmuntherapie hat den Vorteil, Tumorgewebe selektiv zerstören zu können und die gesunden Zellen zu schon
Welche Bedeutung hat die Radioimmuntherapie?
Wichtige Fakten auf einen Blick:
- Das Verfahren verbindet die Immun- und die Strahlentherapie miteinander.
- Aufgrund der Verbindung von Antikörpern und Strahlenquelle kann die Therapie im Körper wirken.
- Voraussetzung ist das Vorhandensein spezifischer Antigene.
In der Medizin ist bereits seit Jahren bekannt, dass eine Strahlentherapie nicht nur direkt auf den Tumor wirkt, sondern es auch zu einer Modulation der Immunabwehr der Patienten kommt [1]. Die daraus folgenden Effekte ereignen sich auf unterschiedlichen Ebenen. Beispielsweise beeinflusst die Strahlenwirkung gewisse Moleküle in Krebszellen, die damit für das Immunsystem sichtbarer werden. Zudem werden durch den Untergang der Zellen weitere Immunzellen aktiviert. Der Nachteil einer Bestrahlung liegt darin, dass im Zielbereich (Target) auch gesundes Gewebe beeinträchtigt wird. Für die nuklearmedizinische Radioimmuntherapie wird unter anderem auf sogenannte „monoklonale Antikörper“ gesetzt, bei denen es sich um Klone spezieller Immunzellen (B-Lymphozyten) handelt.
Dieser Ansatz ist konzeptionell von der Radioimmuntherapie als Kombination externer Bestrahlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1-Blockern) zu unterscheiden, bei der Radiotherapie und Immunbehandlung getrennte Behandlungsschritte sind. Beide Begriffe werden im klinischen Alltag mitunter synonym verwendet, bezeichnen jedoch grundlegend verschiedene Therapieformen.
Das Besondere am nuklearmedizinisch dominierten Ansatz ist die direkte Verbindung der Verfahren. Die Immuntherapie begleitet hier nicht die Strahlentherapie, vielmehr sind beide essenzielle Bestandteile der Anwendung, da die Antikörper praktisch eine Doppelrolle erfüllen. Sie markieren Krebszellen und werden mit einer Strahlenquelle (einem sogenannten „Radionuklid“) gekoppelt. Auf diese Weise ermöglicht es die Radioimmuntherapie, dass die Strahlenquelle bis unmittelbar zu den Krebszellen transportiert wird.
Wie wirkt die Radioimmuntherapie?
Um Wirksamkeit zu entfalten, bedarf es für die Radioimmuntherapie der geeigneten Antikörper und der dazu passenden Antigene. Letztere werden von den jeweiligen Krebszellen gebildet, wie dem prostataspezifischen Membranantigen (PSMA) oder dem Protein CD20 (tritt bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen, wie B-Zell-Lymphomen oder Haarzellleukämie auf). Ein weiteres Antigen ist HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), das bei einem Teil der Brustkrebserkrankungen vorkommt.
Für diese Antigene werden im Labor aus einer spezifischen Zelllinie die bereits erwähnten monoklonalen Antikörper hergestellt und mit der jeweils passenden Strahlenquelle verbunden – es entsteht ein sogenanntes „Radioimmunkonjugat“. Nach der Verabreichung zirkuliert der Komplex im Körper und bindet an Zellen, die das spezifische Antigen tragen.
Einmal an die Zielstruktur angekoppelt, wirkt die Strahlung aus dem Radionuklid und schädigt die DNA der betreffenden Krebszelle. Zusätzlich löst der Radioimmunkomplex einen Crossfire-Effekt aus: Die Strahlung dringt über die antigentragende Zelle hinaus und schädigt so auch benachbarte Tumorzellen. Auf diese Weise kann mit der Therapie auch in tieferen Schichten liegendes malignes Gewebe bzw. Gewebe ohne Antigen erreicht werden.
Entscheidend für die Tiefenwirkung ist die Auswahl der Radionuklide, die auf Basis physikalischer und biologischer Parameter erfolgt. Yttrium-90 emittiert beispielsweise hochenergetische Betastrahlung mit einer maximalen Gewebepenetration von circa elf Millimetern. Damit ist dieses Radionuklid zur Behandlung größerer Tumormassen geeignet. Ist eine geringe Eindringtiefe erforderlich, kann unter anderem Jod-131 zum Einsatz kommen, dessen Wirkungstiefe ins Gewebe bei maximal zwei Millimetern liegt.
Welche Vorteile und Risiken birgt die Radioimmuntherapie?
Wichtige Fakten auf einen Blick:
- Die Kombination spezifischer Antikörper mit lokalen Strahlungsquellen verringert die Belastung des gesunden Gewebes.
- Es werden auch befallene Lymphknoten und Metastasen erreicht.
- Die Behandlung kann unter Umständen Auswirkungen auf das blutbildende System haben.
Die Behandlung von Tumorerkrankungen mittels des Radioimmunokonjugat-basierten Ansatzes hat zwei wichtige Vorteile. Einerseits bietet sich die Möglichkeit, mit auf das Karzinom zugeschnittenen Wirkstoffen zu arbeiten, die nicht nur am Primärtumor ansetzen. Durch die Absiedelungen einzelner Zellen in andere Organe entstehen Metastasen. Sofern diese ebenfalls die Proteine als Andockstellen tragen, werden Tochtergeschwüre – einschließlich kleiner Lymphknotenmetastasen und diffuser Läsionen im Knochenmark – von der Behandlung erfasst. Auf der anderen Seite ist die Eindringtiefe der Strahlung mit nur wenigen Millimetern gering. Damit ist die Behandlung punktuell von hoher Wirksamkeit, schont aber umliegendes, gesundes Gewebe.
Wie viele onkologische Behandlungen hat auch die Radioimmuntherapie Nebenwirkungen. Durch die Wirkung der Strahlung kann sich in Abhängigkeit vom Zieltumor eine Knochenmarksuppression entwickeln, sprich die Funktion des Knochenmarks als Teil des blutbildenden Systems wird herabgesetzt.
Diese Hämatotoxizität kann zu folgenden Auffälligkeiten führen:
- Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie),
- Verminderung der Blutplättchen (Thrombopenie),
- Blutarmut (Anämie).
Da es zudem zu einer Beeinflussung von Blutgerinnung und Infektabwehr kommt, sind engmaschige Kontrollen und bei Bedarf therapeutische Maßnahmen erforderlich. Eine Studie zur Behandlung des B-Zell-Lymphoms zeigt für hohe Strahlendosen die Notwendigkeit einer Übertragung von Knochenmark nach der Behandlung [2].
Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die Radioimmuntherapie nur infrage kommt, wenn Tumore eine ausreichende Dichte der betreffenden Antigene bilden. Da die Radioimmunkonjugate im Blut zirkulieren, spricht schlecht durchblutetes und antigenarmes Gewebe auf die Behandlung oft nicht wie gewünscht an.
Da der Antikörper nicht nur Transportmedium ist, sondern selbst auch eine biologische Aktivität aufweist, besteht im Rahmen der Therapie ein Risiko für unerwünschte Reaktionen des Körpers, was bei der Planung zu berücksichtigen ist. Zudem sind Nebenwirkungen wie Fieber und Schüttelfrost durch die Infusion möglich.
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Fazit: Die nuklearmedizinische Radioimmuntherapie wirkt dank Antikörpern effektiv, ist aber nicht in jedem Fall uneingeschränkt geeignet
In der Krebsmedizin nimmt der Einsatz von Strahlung zur Behandlung einen hohen Stellenwert ein. Der Umstand, dass einige Krebszellen spezifische Proteinstrukturen bilden, wird für die nuklearmedizinische Radioimmuntherapie genutzt. Damit kann die Behandlung einige Krebserkrankungen, wie Lymphome oder Leukämien (Blutkrebs), gezielt adressieren.
Gleichzeitig unterstützt die Bindung der Antikörper die körpereigene Immunantwort, um diese stärker in die Abwehr der bösartigen Zellstrukturen einzubinden. Trotz der Vorteile ist das Verfahren auch mit Risiken verbunden, zu denen unter anderem die Beeinflussung des blutbildenden Systems gehört.
FAQ zur Radioimmuntherapie: Die wichtigsten Fragen und Antworten
Können durch die Radioimmuntherapie auch Autoimmunreaktionen entstehen?
Dieser Aspekt spielt vor allem in Bezug auf die Kombination der herkömmlichen Radiotherapie mit einer äußeren Strahlenquelle – in Verbindung mit Checkpoint-Inhibitoren – eine Rolle, bei der es eine starke immunmodulierende Wirkung gibt. Bei der mittels Radioimmunkonjugaten durchgeführte Behandlung ist dies eher nicht der Fall.
Welche Einrichtungen führen die Radioimmuntherapie durch?
Die Durchführung der Behandlung erfordert speziell ausgestattete Einrichtungen mit entsprechenden Strahlenschutzbedingungen. Der Umgang mit den Radioimmunkonjugaten ist grundsätzlich streng reguliert, weshalb die Therapie nicht überall angeboten bzw. Durchgeführt werden kann.
Sind die Auswirkungen auf die Blutbildung dauerhaft?
Die hämatologischen Veränderungen nach einer Radioimmuntherapie sind in der Regel nicht dauerhaft. Die Leukopenie, Thrombopenie und Anämie klingen in der Regel einige Wochen nach der Applikation langsam wieder ab. Engmaschige Blutbildkontrollen ermöglichen ein frühzeitiges Erkennen kritischer Verläufe. Eine anhaltende Knochenmarkschädigung kann bei vorbestehenden Knochenmarkinfiltrationen jedoch eintreten.
Ist die nuklearmedizinische Radioimmuntherapie auch zur Behandlung solider Tumormassen etabliert?
Tumore mit einer kompakten Gewebemasse sprechen aufgrund der eingeschränkten Eindringtiefe der Antikörper oft weniger gut auf die Radioimmuntherapie an. Ähnliche Verfahren wie die PSMA-basierte Therapie beim Prostatakarzinom oder die Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) bei neuroendokrinen Tumoren (NET) nutzen andere Trägermoleküle und erreichen solide Tumore effektiver.
[1] Kumari A, Simon SS, Moody TD, Garnett-Benson C. Immunomodulatory effects of radiation: what is next for cancer therapy? Future Oncol. 2016 Jan;12(2):239-56. doi: 10.2217/fon.15.300. Epub 2015 Dec 1. PMID: 26621553; PMCID: PMC5479357.
[2] Eary JF. Radioimmunotherapy of B-cell lymphoma. Ann Oncol. 1991 Feb;2 Suppl 2:187-90. doi: 10.1007/978-1-4899-7305-4_30. PMID: 2049317.
